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AGGIORNAMENTO DEL 10 SETTEMBRE 2020

Prosegue l’attività di sperimentazione di nuovi farmaci

Anche successivamente alla situazione di emergenza vissuta nei primi mesi della pandemia Covid-19, la sperimentazione clinica di medicinali deve osservare alcuni passaggi obbligati, il primo dei quali prevede la valutazione da parte delle autorità regolatorie nazionali. In Italia, questo ruolo è svolto dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).
“Dopo la valutazione dell’AIFA, è necessario anche il passaggio all‘esame da parte del Comitato etico dell’IRCCS Lazzaro Spallanzani. Alcuni pensano che questa sia una procedura esclusivamente burocratica. Al contrario, è un momento fondamentale di tutela del rigore della ricerca e dei diritti di cittadini e pazienti. Già in diversi casi la valutazione del Comitato etico ha migliorato il disegno di alcuni studi”, spiega Antonio Addis, esponente della Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA.

Quali medicinali sono oggetto di studio e valutazione?

Una rassegna scientifica uscita nelle prime settimane di epidemia fa il punto sugli studi inizialmente avviati, ricavando i dati dalle banche dati dove gli studi “dovrebbero” essere registrati al momento della stesura del protocollo di ricerca [1]. Per inciso, la registrazione di una sperimentazione è essenziale perché permette alla comunità scientifica di tenere traccia dei trial, riducendo al minimo il rischio che studi che non danno i risultati attesi (dai ricercatori, dalle istituzioni, dagli sponsor) vengano in qualche modo tenuti nascosti.

Le terapie per Covid-19 inizialmente più studiate sono state quelle con cellule staminali (23 studi), con l’associazione lopinavir e ritonavir (n. 15), clorochina (n. 11), umifenovir (n. 9), idrossiclorochina (n. 7), terapie sviluppate a partire dal plasma di pazienti guariti (n. 7), favipiravir (n. 7), metilprednisolone (n. 5) e remdesivir (n. 5). I numeri accanto ai nomi dei medicinali si riferiscono agli studi in corso censiti nella ricerca citata [1].

Gli studi ai quali dobbiamo guardare per verificare se queste cure funzionano nelle persone con Covid-19 sono quelli che prevedono che l’esito in base al quale sarà giudicata l’efficacia di questi trattamenti è prevalentemente di tipo clinico: per esempio, la sopravvivenza del malato. È questo un parametro più solido – diremmo inequivocabile – per giudicare la validità di una cura, rispetto per esempio alla modifica dei parametri virologici che non è detto siano sempre collegati a una maggiore sopravvivenza.

Tra i principi attivi studiati nelle prime settimane di pandemia c’era anche il favipiravir, che ha vissuto un momento di particolare “celebrità” dopo il video di un giovane farmacista italiano che aveva descritto una situazione apparentemente tranquilla nelle strade di Tokyo in Giappone, sostenendo che questa calma sia dovuta all’utilizzo di questo farmaco nel controllo del Covid-19. “Tecnicamente” sottolinea Antonio Addis, il favipiravir “è un farmaco antinfluenzale che, per i dati in nostro possesso attualmente, sarebbe giustificato provare su persone positive a un virus ma in una fase di sintomatologia blanda e non particolarmente aggressiva. A oggi, solo uno studio svolto in Cina su 240 pazienti (e ancora non formalmente pubblicato) ha messo a confronto la terapia con favipiravir (il cui nome commerciale è Avigan) e con umifenovir (che ha il nome commerciale di Arbidol: vedi la scheda Esiste un farmaco russo che cura la Covid-19?) con risultati favorevoli al favipiravir. Però questo studio ha evidenziato effetti collaterali abbastanza frequenti, peraltro comuni a molti farmaci antivirali e già noti [2]. Di fronte a elenchi del genere dei farmaci in studio, scopriamo che gran parte delle volte le sperimentazioni vengono avviate sulla base di presupposti che sono poco più di un’ipotesi”.

Tornando agli effetti collaterali del farmaco favipiravir ai quali prima abbiamo accennato, va sottolineato che essi erano sin dall’inizio il motivo di una certa prudenza espressa addirittura dall’industria farmaceutica produttrice che aveva invitato le autorità regolatorie a valutare con attenzione l’opportunità di sperimentare il medicinale su larga scala.

Favipiravir è un farmaco antivirale autorizzato in Giappone dal marzo 2014 per il trattamento di forme di influenza causate da virus influenzali nuovi o riemergenti e il suo utilizzo è limitato ai casi in cui gli altri antivirali sono inefficaci. Il medicinale non è autorizzato né in Europa né negli Stati Uniti. A oggi, gli studi clinici pubblicati relativi alla sua efficacia e sicurezza nel trattamento della Covid-19 sono pochi e di modesta qualità metodologica e non sembrano confermare l’efficacia del farmaco nel contrastare la malattia [3].

Quale ruolo sta svolgendo l’Organizzazione Mondiale della Sanità nella valutazione delle potenziali terapie?

Proprio per contrastare l’incessante proposta di nuove terapie di cui non si conosce l’efficacia, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha avviato uno studio di grandi dimensioni a cui è stato dato un nome emblematico: Solidarity. Diversi Paesi hanno garantito la propria partecipazione, designando centri ospedalieri disponibili ad arruolare pazienti, vale a dire a coinvolgere malati nella sperimentazione.

Solo uno studio così ampio potrà dare risposte solide delle quali fidarsi, ha affermato Ana Maria Henao Restrepo, ricercatrice dell’OMS molto esperta nei programmi di contrasto alle malattie infettive e di promozione delle pratiche vaccinali. “Tanti piccoli studi portati avanti con metodologie diverse potrebbero non fornire quelle prove chiare di cui abbiamo bisogno riguardo i trattamenti che possono aiutare a salvare vite umane”, ha dichiarato, specificando in una conferenza stampa che il progetto di sperimentazione è stato deliberatamente mantenuto semplice “per consentire la partecipazione anche da parte di ospedali sovraccarichi di lavoro assistenziale” [4].

Lo studio Solidarity intende rispondere alle domande chiave che si pongono i cittadini. Qualcuno di questi farmaci riduce la mortalità? Qualcuno di questi farmaci riduce il tempo di permanenza del paziente in ospedale? I malati che ricevono uno dei farmaci hanno meno bisogno di ventilazione o di terapia intensiva?

I quattro farmaci o combinazioni selezionati inizialmente per essere confrontati con quello che viene chiamato standard di cura erano: l’antivirale remdesivir; una combinazione di due farmaci usati per la terapia dell’infezione da HIV, lopinavir e ritonavir; gli stessi lopinavir e ritonavir associati a interferone beta; e la clorochina [5].

Venerdì 22 maggio 2020, la rivista internazionale Lancet ha pubblicato uno studio osservazionale sull’idrossiclorochina e la clorochina e i suoi effetti sui pazienti Covid-19 che sono stati ricoverati in ospedale. Gli autori hanno riferito che tra i pazienti che hanno ricevuto il farmaco, se usato da solo o con un antibiotico della classe dei macrolidi, hanno stimato un tasso di mortalità più elevato.
Il gruppo esecutivo dello studio Solidarity, in rappresentanza di 10 paesi partecipanti, ha inizialmente deciso una pausa temporanea del “braccio della sperimentazione” che prevedeva l’uso di idrossiclorochina mentre i dati sulla sicurezza sono esaminati dal comitato per il monitoraggio della sicurezza dei dati. Successivamente all’emergere di problemi metodologici nella raccolta dei dati dei pazienti considerati nella ricerca e al ritiro della pubblicazione da parte di tre autori, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha fatto nuovamente ripartire il braccio dello studio Solidarity che prevede l’uso e la valutazione dell’idrossiclorochina.
I risultati della ricerca internazionale sull’efficacia dell’idrossiclorochina nella terapia della Covid-19 non sono stati incoraggianti, come confermava un comunicato dell’Università di Oxford che ha segnalato la sospensione dell’arruolamento di pazienti nello studio Recovery nel braccio di terapia con idrossiclorochina [6].

Il 4 luglio 2020, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha accettato la raccomandazione del comitato direttivo internazionale che coordina lo studio Solidarity di interrompere la valutazione del farmaco idrossiclorochina e dell’associazione di medicinali lopinavir/ritonavir. Questa decisione era dovuta al fatto che le prove di efficacia già raccolte per l’idrossiclorochina e per lopinavir/ritonavir rispetto allo standard di cura non erano sufficienti a motivare la prosecuzione della sperimentazione. I risultati provvisori della sperimentazione mostravano che l’idrossiclorochina e il lopinavir/ritonavir producevano una riduzione minima o nulla della mortalità dei pazienti ospedalizzati con Covid-19 rispetto agli standard di cura. La decisione dei ricercatori dello studio Solidarity riguardava però solo la sperimentazione sui malati ricoverati in ospedale e non influiva sulla possibile valutazione in altri studi su pazienti non ospedalizzati o come profilassi pre o post esposizione al virus Sars-CoV-2.

Più di recente, sono stati pubblicati i risultati di uno studio osservazionale sull’efficacia dell’idrossiclorochina nei pazienti già ospedalizzati [7] e di uno studio randomizzato controllato sull’utilità della somministrazione dello stesso medicinale a domicilio e con finalità profilattiche (e quindi, in senso lato, preventive) in persone contagiate ma ancora non ricoverate [8]. In entrambi i casi il farmaco non è purtroppo risultato efficace.

Quindi, non si tratta di farmaci che saranno sperimentati per la prima volta…

Quasi sempre le sperimentazioni introducono delle novità rispetto agli studi condotti in precedenza: vuoi nell’intervento di confronto, vuoi nelle posologie dei medicinali. In questo caso, la grande novità è data dall’emergenza Covid-19. Anche se una rivista molto nota e rispettata – il New England Journal of Medicine – ha già pubblicato uno studio condotto in Cina che ha valutato l’efficacia della associazione tra lopinavir e ritonavir. La conclusione? I due farmaci non migliorano la sopravvivenza o la rapidità del decorso clinico. Dei 199 pazienti coinvolti nello studio, il 22% è deceduto: un dato sostanzialmente superiore alla mortalità riportata negli studi descrittivi iniziali di pazienti ospedalizzati con Covid-19, che sembra essere tra l’11% e il 14,5% [10].

Le reazioni allo studio Solidarity non sono state unanimemente positive. Dal punto di vista metodologico, il disegno della ricerca ha delle pecche. In primo luogo, lo studio non è in doppio cieco: vale a dire che sia gli operatori sanitari che somministrano i farmaci, sia i pazienti sanno se stanno assumendo il medicinale o se, invece, sono assegnati al cosiddetto “gruppo di controllo”. Questa situazione può influenzare la risposta alla terapia. “Abbiamo dovuto trovare un punto di equilibrio tra il rigore scientifico e la necessità di essere rapidi” ha dichiarato l’OMS [11]. “Una risposta veloce ma sbagliata può fare più danni di una risposta più lenta ma esatta” ha commentato il bioeticista canadese Jonathan Kimmelman. Molte altre voci perplesse si sono espresse nei giorni scorsi, anche riguardo l’inclusione della clorochina tra i farmaci oggetto di studio.

C’è un’azione comune in Europa per la cura della Covid-19?

L’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha messo in atto procedure accelerate per velocizzare lo sviluppo e l’autorizzazione dei trattamenti della Covid-19. I provvedimenti sono frutto del piano di emergenza sanitaria attivato nelle scorse settimane in risposta alla pandemia e hanno l’obiettivo di snellire il percorso di approvazione delle terapie, a partire però da evidenze solide e robuste a garanzia della sicurezza, efficacia e alta qualità dei medicinali approvati [12].

A occuparsi della revisione flessibile e rapida dei medicinali è la Task force EMA contro la pandemia (COVID-ETF), che riunisce in un solo gruppo i migliori esperti scientifici del network europeo e che lavora a stretto contatto con il Comitato per i medicinali a uso umano (CHMP) dell’Agenzia. Nelle fasi iniziali di ricerca e sviluppo di potenziali medicinali o vaccini contro la Covid-19 le misure di sostegno accelerate da parte dell’EMA prevedono una consulenza scientifica fornita gratuitamente entro 20 giorni, anziché 40/70. Sempre 20 giorni, invece di 120, sono impiegati per l’approvazione dei piani di indagine pediatrica (PIP) e per il controllo della loro conformità [12].

In Italia cosa si sta facendo?

La Commissione Tecnico Scientifica di AIFA è stata riunita per diverse settimane in seduta permanente da remoto, e prende regolarmente in esame le evidenze che si rendono disponibili sulla letteratura internazionale. L’obiettivo è dar seguito tempestivamente alle attività che si ritenessero necessarie per verificare l’efficacia e la sicurezza di nuove strategie di trattamento della Covid-19. Come precisato nel sito istituzionale dell’AIFA, l’Agenzia ha attivato una procedura semplificata che intende favorire, regolamentare e vigilare l’accesso alle terapie potenzialmente utili a contrastare questa pandemia.

Nell’ambito dell’emergenza epidemiologica del coronavirus all’AIFA è stato affidato il compito di valutare tutte le sperimentazioni cliniche sui medicinali per pazienti con Covid-19 (Decreto Legge Cura Italia Art. 17). In una sezione del sito dell’Agenzia sono disponibili le informazioni aggiornate sulle sperimentazioni in corso e i relativi documenti. Gli studi sono presentati in ordine di approvazione (dal più recente), con l’indicazione del titolo dello studio e del promotore. Per ogni sperimentazione è possibile visualizzare e scaricare i documenti disponibili sempre aggiornati (protocollo, sinossi, parere del comitato etico, ecc.) [13].

Le informazioni sono quanto più aggiornate tanto maggiore è il livello di incertezza con cui queste terapie sono messe a disposizione, e tenendo conto del particolare stato di emergenza rispetto a una pandemia che anche la comunità scientifica sta imparando a conoscere giorno per giorno.

In attesa di ottenere prove più solide dagli studi clinici in corso in Italia e in altri paesi (con particolare riferimento a quelli randomizzati), l’AIFA ha sospeso l’autorizzazione all’utilizzo di idrossiclorochina per il trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2, al di fuori degli studi clinici, sia in ambito ospedaliero che in ambito domiciliare. Tale utilizzo viene conseguentemente escluso dalla rimborsabilità.

Perché si conducono studi clinici su farmaci che non hanno ancora dimostrato in modo certo la propria efficacia?

“È una domanda ricorrente” risponde Addis “alla quale, però non è difficile dare risposta: è proprio la condizione di incertezza che motiva la ricerca. Se non avessimo dei dubbi, non ci sarebbe ragione di avviare e condurre sperimentazioni che, vale sempre la pena ricordarlo, sono attività costose e che richiedono l’impegno e la disponibilità di professionisti sanitari e di pazienti”.

A distanza di mesi dall’inizio della pandemia, quali sono i farmaci più promettenti?

Uno dei medicinali più frequentemente citati come potenzialmente utili per il trattamento di Covid-19 è il remdesivir per il quale già da tempo sono disponibili dei dati preliminari di uno studio condotto in parallelo in diversi centri clinici internazionali. I risultati – ripetiamo: non definitivi ma annunciati alla stampa – sembravano suggerire un’efficacia del remdesivir nel ridurre il tempo di guarigione dei pazienti ricoverati in ospedale, da 15 a 11 giorni in media. Gli stessi autori, però, commentavano che “considerando l’elevata mortalità riscontrata nonostante l’uso di remdesivir, è chiaro che il trattamento con un farmaco antivirale da solo è probabile che non sia sufficiente.” [14]

La prudenza degli autori confermava quella dei colleghi che avevano condotto un altro studio pubblicato su una diversa e ugualmente prestigiosa rivista, il Lancet. [15]

Ad ogni modo, l’agenzia europea che regola i medicinali ha concesso un’autorizzazione all’immissione in commercio per remdesivir il 25 giugno 2020. L’indicazione autorizzata è per il trattamento di Covid-19 in pazienti adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con polmonite che richiedono supplementazione di ossigeno (ossigenoterapia). Il 31 agosto 2020, l’agenzia statunitense per il controllo dei medicinali (Food and Drug Administration) ha ampliato l’autorizzazione all’uso di remdesivir per tutti i pazienti ospedalizzati a prescindere dalla gravità della malattia. Questi studi e le decisioni conseguenti sono stati criticati da diversi esperti internazionali che hanno messo in dubbio la qualità metodologica delle sperimentazioni condotte. [16]

Le raccomandazioni proposte sulle pagine della rivista dei medici britannici – The BMJ – sono prudenti e chiedono nuovi studi che confermino i dati già disponibili prima di ricorrere stabilmente all’uso del remdesivir. [17]

Un altro farmaco di cui è stata valutata l’efficacia con buoni risultati è il desametasone, un medicinale antinfiammatorio steroideo utilizzato in medicina già a partire dagli anni Sessanta del secolo scorso. I risultati di uno studio coordinato dalla università di Oxford – parte di una sperimentazione internazionale più ampia e nota con il nome di studio Recovery – sono stati annunciati il 16 giugno 2020. [18]

L’efficacia di desametasone sembra essere stata provata anche se limitatamente ai malati che hanno sviluppato una sindrome da insufficienza respiratoria acuta. [19]

Restano da chiarire delle incertezza relative al rapporto rischio-beneficio in alcuni pazienti particolari (come le persone affette da diabete) o riguardo il momento migliore per iniziare la somministrazione. Nella fase iniziale della malattia, infatti, l’organismo reagisce alla presenza del virus e un medicinale come il desametasone – che inibisce la risposta immunitaria – potrebbe condizionare negativamente proprio la capacità di risposta del paziente alla patologia.

I farmaci sperimentali possono essere usati subito?

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